乳酸通过组蛋白乙酰化诱导巨噬细胞炎症反应的转录抑制

乳酸通过组蛋白乙酰化诱导巨噬细胞炎症反应的转录抑制

乳酸正成为一种重要的免疫抑制代谢产物。Shi et al.揭示了乳酸作为TCA循环的主要燃料来源以促进H3K27乙酰化。这种组蛋白修饰允许包括Nr4a1在内的免疫抑制基因程序的表达，从而抑制巨噬细胞的促炎反应。

乳酸已成为免疫细胞功能的重要调节剂。它可以由肠道微生物群和宿主在稳态和疾病状态下的代谢产生。肠道微环境中乳酸的产生对组织稳态至关重要。本文研究了乳酸如何在促炎反应过程中整合细胞代谢以形成巨噬细胞的表观基因组。发现乳酸是促进组蛋白H3K27乙酰化的主要燃料来源，这允许包括Nr4a1在内的免疫抑制基因程序的表达。因此，巨噬细胞的促炎功能受到转录抑制。此外，乳酸诱导的组蛋白乙酰化促进了一种长期免疫抑制（训练免疫抑制）。预先暴露于乳酸可诱导脂多糖耐受。因此，这些发现表明，乳酸传感及其对巨噬细胞染色质重塑的影响是一种关键的稳态机制，可以提供耐受性组织微环境。

这种增强的TCA循环代谢可能是由于两种可能性：乳酸促进葡萄糖代谢产生的代谢产物（如丙酮酸盐）进入TCA循环和/或乳酸作为TCA循环新陈代谢的主要燃料来源。为了测试第一种可能性，我们在存在或不存在乳酸的情况下，对LPS刺激期间用[U]13C葡萄糖脉冲的BMDM进行了质谱分析（图F）。我们观察到，乳酸显著降低了13C-葡萄糖转化为靶向TCA循环中间体（即M+2、M+4和M+6）的转化率，并且大量的单个中间体，包括乳酸增强的部分，来源于非13C-葡萄糖来源（即M+0）（图G），表明乳酸抑制葡萄糖代谢对TCA循环的贡献。

     接下来，我们测试了第二种可能性，并在LPS刺激过程中用[U]13C乳酸脉冲BMDM（图H）。BMDM显著地将13C-乳酸转化为50%以上的柠檬酸盐（即M+2和M+4），但没有转化为其他靶向中间体（即琥珀酸、富马酸、苹果酸）（图I）。总之，这些结果表明乳酸是TCA循环代谢的关键燃料来源，尤其是柠檬酸盐的生产。

更多培养基试剂：
CLM-1396    D-葡萄糖（13C6，99%）

DLM-2062    D-葡萄糖（1,2,3,4,5,6-D7，98%）

CDLM-3813   D-葡萄糖（13C6，99%；1,2,3,4,5,6-D7,97-98%）

CLM-1510    甘油（13C3，99%）

DLM-558     甘油（D8，99%）

NLM-467     氯化铵（15N，99%）

NLM-713     硫酸铵（15N2，99%）

DLM-4-99    氧化氘（D，99%）

DLM-4-99.8  氧化氘（D，99.8%）